نقش سلولهای دندریتیک درخود ایمنی

متن زیر ترجمه مقاله ای با عنوان The role of dendritic cells in autoimmunity میباشد.

نویسندگان : Dipyaman Ganguly1,2*, Stefan Haak1,3*, Vanja Sisirak1* and Boris Reizis1

مشخصات مجله: Nature Reviews Immunology | AOP, published online 5 July 2013; doi:10.1038/nri3477

دانلود پی دی اف مقاله انگلیسی  The role of dendritic cells in autoimmunity

دانلود ترجمه فارسی این مقاله

سعی من بر این بوده که این مقاله رو به صورت روان و قابل فهم ترجمه کنم...امیدوارم مورد توجه دوستان قرار بگیرد.

چکیده:

سلولهای دندریتیک (DCS) و هر دو شکل پاسخ ایمنی ذاتی و تطبیقی راآغاز میکنند. بر این اساس، شواهد اخیر مطالعات بالینی و مدل های تجربی به نقش سلولهای دندریتیک در پاتوژنز بسیاری از بیماریهای خود ایمنی تاکید می کنند. با این حال، پرسش های اساسی در مورد نقش واقعی سلولهای دندریتیک در بیماریهای خودایمنی به طور کل، و به ویژه در بیماری های خاص، بی پاسخ باقی مانده است. در این مقاله ما نقش پیشنهادی سلولهای دندریتیک در تحمل ایمونولوژیک، تاثیر حضور یا فقدان سلولهای دندریتیک در بیماریهای....... 

متن زیر ترجمه مقاله ای با عنوان The role of dendritic cells in autoimmunity میباشد.

نویسندگان : Dipyaman Ganguly1,2*, Stefan Haak1,3*, Vanja Sisirak1* and Boris Reizis1

مشخصات مجله: Nature Reviews Immunology | AOP, published online 5 July 2013; doi:10.1038/nri3477

سعی من بر این بوده که این مقاله رو به صورت روان و قابل فهم ترجمه کنم...امیدوارم مورد توجه دوستان قرار بگیرد.

چکیده:

سلولهای دندریتیک (DCS) و هر دو شکل پاسخ ایمنی ذاتی و تطبیقی راآغاز میکنند. بر این اساس، شواهد اخیر مطالعات بالینی و مدل های تجربی به نقش سلولهای دندریتیک در پاتوژنز بسیاری از بیماریهای خود ایمنی تاکید می کنند. با این حال، پرسش های اساسی در مورد نقش واقعی سلولهای دندریتیک در بیماریهای خودایمنی به طور کل، و به ویژه در بیماری های خاص، بی پاسخ باقی مانده است. در این مقاله ما نقش پیشنهادی سلولهای دندریتیک در تحمل ایمونولوژیک، تاثیر حضور یا فقدان سلولهای دندریتیک در بیماریهای خودایمنی، و نقش تنظیم کننده های مولکولی DC-ذاتی، که از پیشرفت بیماری های خود ایمنی جلوگیری میکند را مورد بحث قرار میدهیم. ما همچنین نقش مشاهده شده از سلولهای دندریتیک را در بیماری های خود ایمنی، از جمله میوکاردیت خود ایمن، اسکلروز متعدد، پسوریازیس، دیابت نوع 1 و لوپوس اریتماتوز سیستمیک را بررسی خواهیم کرد. 

در اواخر سال 2011، جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی به خاطر کشف سلولهای دندریتیک (DCS) ونقش مهمی که در شروع پاسخ ایمنی تطبیقی دارند، به رالف استینمن اهدا شد. سلولهای دندریتیک از سلولهای حفاظتی تخصصی است که پلی بین سیستم ایمنی ذاتی و تطبیقی به طور مستقیم و بدون درگیر شدن در فعالیت های موثر،مانند کشتن پاتوژنز، می باشد.

سلولهای دندریتیک عوامل بیماری زا  را با استفاده از رسپتورهای تشخیص الگو (PRR)، از جمله TLRs تشخیص میدهند، و سپس به نواحی سلول های T در اندامهای لنفاوی مهاجرت می کنند و آنتی ژن های مشتق شده از پاتوژن را به سلولهای T-مختص انتی ژن ارائه دهند.

سلولهای دندریتیک فعال، مولکول های کمک محرک را اپرگوله میکنند و سایتوکاین های که محرک تبدیل سلول های T اولیه و تمایز موثر انها هستند را تولید می کند ، و انواع مختلفی از از سلولهای ایمنی را فعال می کند.در صورت عدم فعال شدن، عرضه آنتی ژن توسط سلولهای دندریتیک به صورت دائم میتواند به عدم پاسخ سلول T و القاء تحمل منجر شود.

سلولهای دندریتیک شامل دو دسته عمده:

•           DCS پلاسماسایتوئید ( pDCs )

•           DCS معمولی و یا کلاسیک (  cDCs) هستند.

1.         DCS پلاسماسایتوئید به سرعت اینترفرون (IFN) نوع 1 تولید میکنند که از این طریق باعث فعال شدن TLRs شناسایی کننده اسید نوکلئیک، مانندTLR7 و TLR9 می شود.

2.         DCS  معمولی و یا کلاسیک، از سلول های عرضه کننده اختصاصی آنتی ژن (سلولهای APC) است که دارای ساختار مشخصه  سلولهای دندریتی است و سطح بالایی از مولکول های MHC کلاس II بیان می کند.

cDCS موشی را می توان بطور گسترده به دو زیر مجموعه مجزا طبقه بندی کرد:

 CD8 + DCS - (کهCD103  + در بافت ها)

 -CD11b + DCS  (در جدول 1)

زیر مجموعه CD8 + DC واسطه بسیار موثر در ارائه متقاطع آنتی ژن به سلولهای CD8 + T سیتوتوکسیک می باشد.

طیف وسیعی از عملکرد CD11b + DC نا مشخص باقی مانده است، اگر چه گمان می رود آنها به احتمال زیاد در ارائه MHCکلاس II-محدود به آنتی ژن به سلولهای CD4 + T نقش دارند.

ناهمگونی یا عدم تجانس قابل توجه ژنتیکی و عملکردی در زیر شاخه های DC، به ویژه در زیر شاخه هایی که در بافت های مانع ، از قبیل روده تجمع یافته اند، وجود دارد.

در هریک از این زیر شاخه ها، مثلا ممکن است برخی از سلولهای دندریتیک سطوح بالاتر TLRs را بیان کنند و ترجیحا، پاتوژن ها را شناسایی و یا سایتوکاین های پیش التهابی ترشح کنند، در حالی که دیگر سلولهای دندریتیک ممکن است در مهاجرت، ارائه آنتی ژن و تمایز  سلول T کارآمد تر باشند.

این تقسیم بندی عملکردی سلولهای دندریتیک به 'شناسایی کننده' و 'ارائه دهنده' ممکن است یکی از ویژگی های عمومی زیر شاخه های DC در اندام ها و بافت های لنفاوی باشد. پیشرفت های زیادی در زمینه تشخیص سلولهای دندریتیک انسانی  بوجود امده است.که شامل کشف نقص ژنتیکی DC وخصوصیات سلولهای دندریتیک در غدد لنفاوی، بافت و مایعات التهابی می باشد.

در مجموع،این مطالعات نشان داده است که یک حفاظت تکاملی  قوی بین بسیاری از زیر شاخه های DC  موش و انسان وجود دارد.

در مطالعات پیشگام سه دهه پیش روی موشهایی که التهاب عصبی خود ایمن به انها القاء شده بود، مشخص شد سلولهای دندریتیک ارتباط نزدیک با سلولهای T در ضایعات التهابی مغز دارند.

به طرز شگفت اوری ، سلولهای دندریتیک انتقال یافته از موش هایی که در آن ها خود ایمنی التهاب عصبی القاء شده شده بود، قادر به القاء این بیماری در دریافت کنندگان Naive بودند، که این نشان از پتانسیل فوق العاده ی ابن سلولها بعنوان APCs بود.

از آن زمان، نقش حیاتی سلولهای دندریتیک تقریبا در هر جنبه ای ازخود ایمنی در بیماران و نیز در مدل های حیوانی مستند شده است. به طور خاص، مدل های بدیع بنیادی و القایی تخریب DC، و همچنین هدف قرار دادن ژن اختصاصی DC  ، توانسته اند تجزیه و تحلیل مستقیم از نقش سلولهای دندریتیک را در بیماری های خود ایمن تسهیل کنند.

در این مقاله، ما به طور خلاصه ایده های فعلی در مورد نقش سلولهای دندریتیک در تحمل ایمونولوژیکو جنبه های عمومی دخالت شان را در خود ایمنی، مورد بحث قرار میدهیم.

علاوه بر این، ما یافته های اخیر را در بیماران مبتلا و در مدل های حیوانی در مورد نقش هایی که تصور می شود سلولهای دندریتیک در پیشبرد و یا مهار آسیب شناسی در انواع بیماری های مختلف خود ایمنی  داشته باشند را مرور میکنیم.

نقش سلولهای دندریتیک در تحمل ایمنی

نقش سلولهای دندریتیک در تحمل مرکزی:سلولهای اپی تلیال تیموس در ناحیه مدولاری (mTECs) در درجه اول مسئول انتخاب منفی سلولهای T خود واکنشگر  در تیموس می باشد.

 آنها فاکتور رونویسی تنظیم خود ایمنی(AIRE) رابیان میکنند، که باعث تحریک بیان سطح پایین بسیاری از آنتی ژن های مختص بافت  خودی برای ارائه به تیموسیت در حال تکامل میشود.نشان داده شده است سلولهای دندریتیک تیموسی  که ارائه مقاطع دارند این آنتی ژن های خودی را از mTECs  میگیرند.

علاوه بر این، mTECs ممکن است سلولهای دندریتیک تیموسی را در یک روش وابسته به AIRE فراخوانی کند و سبب تسهیل تولید سلولهای T تنظیمی(TReg) شود.

احتمال دارد که ارائه آنتی ژن های خودی وابسته به DC  به موازات ارائه مستقیم این آنتی ژن ها، توسط mTECs رخ می دهد و این ممکن است باعث ارائه دوباره این انتی ها، توسط mTECs  شود.این نکته به این دلیل پیشنهاد شده است که انتخاب منفی تیموسیت ها که مختص آنتی ژن خودی است، با تخریب DC نتوانسته منجر به اختلال شود.

در نهایت، سلولهای دندریتیک محیطی ممکن است به تیموس مهاجرت کنند و آنتی ژن های خودی محیطی را ارائه دهند و باعث القاء حذف کلونال سلولهای  T و القاء  سلول TReg شود.با این حال، معلوم نیست که آیا این مکانیسم  با تحمل مرتبط است و این که آیا در شرایط ساختگی دیگر رخ می دهد یا نه؟

در کل، به نظر می رسد نقش سلولهای دندریتیک در تحمل مرکزی نسبتا محدود بوده و ممکن است به پیشبرد تحمل به یک زیر مجموعه کوچک از آنتی ژن های خودی محدود شده باشد.

سلولهای دندریتیک در تحمل محیطی

در مطالعات پیشرو که در آن آنتی ژن در in vivo با استفاده از آنتی بادی های ویژه DC  به سلولهای دندریتیک تحویل داده شد

نشان داد که آنتی ژن های مورد هدف DC ها باعث القاء عمیق تحمل، در سلول T در فاز ثابت شدند.

در مطالعات بعدی در محیط in vivo ، آنتی ژن به سلولهای دندریتیک، با استفاده از بیان  CRE ریکامبیناز القائی، از مدل آنتی ژن در سلولهای دندریتیک، تحویل داده شد.

این رویکرد ژنتیکی نشان داد که عرضه آنتی ژن بصورت مداوم توسط سلولهای دندریتیک سبب القاء عمیق  و غیر قابل برگشت عدم پاسخ در سلول های T + CD8  می شود.که این شامل اپرگوله کردن مولکول های مهاری پروتئین مرگ برنامه ریزی شده سلول 1 (PD1)  وآنتی ژن لنفوسیتهایT سیتوتوکسیک4   (CTLA4) بر روی سلول های T-CD8+ میشود.

در این زمینه ظرفیت تولروژن سلولهای دندریتیک  وابسته به واکنش II- MHC با سلول های  TReg انجام میشود و پیشنهاد میشود که سلولهای دندریتیک فاقد II- MHC باعث القاء خود ایمنی با واسطه سلول T + CD8 میشود.بنابراین، سلولهای دندریتیک می توانند تحمل محیطی سلول T را  برای آنتی ژن های غالب ایمنی  که  سطوح بیان بالا دارند، القا کند. با این حال، کاربرد این مدل برای طیف گسترده ای از آنتی ژن های خودی درون زا جا برای بررسی بیشتر دارد.

پیشنهاد شده که سلولهای دندریتیک، در تحمل محیطی، با تسهیل هموستاز سلول  TReg محیطی شرکت می کنند.سلولهای دندریتیک می توانند سلول های TReg را در حضور قوی محرک هایی مانند TGFβ و رتینوئیک اسید، القاء نماید و همچنین می توانند به تعدیل تکثیر سلول های TReg پس از تخلیه آنهاکمک کنند.

به نظر می رسد سلولهای دندریتیک برای حفظ جمعیت سلول TReg در خون محیطی ، که نیاز به بیان مولکول کمک محرک CD80و / یا CD86  در DCs دارد، مشارکت میکنند.

اخیرا پیشنهاد این بود که cDCS مهاجر، و نه cDCS ساکن در گره های لنفی، گسترش سلول های TReg که خاص یک آنتی ژن خودی هستند را القاء میکنند، حتی اگر آن آنتی ژن خودی توسط هر دو جمعیت DC بیان بیان شده باشد.

با این حال، تخریب اساسی DC  فقط موجب یک کاهش اندک در تعداد سلول TReg انهم بدون هیچ گونه پیامدهای عملکردی آشکار می شود. در مقابل، تجویز فاکتور رشد DC، یعنی FMS وابسته به لیگاند تیروزین کیناز 3 (FLT3L)، باعث گسترش هر دو جمعیت سلولی DC و TReg می شود.

درمان با FLT3L توزیع زیر مجموعه DC را به سمت جمعیت DC غیر میلوئیدی منحرف سازد و ممکن است عملکرد سلولهای دندریتیک فرد را تغییر دهید بنابراین، گسترش مشاهده شده در جمعیت سلول TReg نمی تواند یک نتیجه ساده از افزایش یافته تعداد سلولهای دندریتیک باشد. و این ایده که یک رابطه خطی ساده بین DC و سلول TReg وجود دارد را از بین می برد های و آن را زیر سوال می برد.

در مجموع، به نظر می رسد سلولهای دندریتیک القاء و / یا حفظ و نگهداری سلول TReg محیطی را، تسهیل می کنند، با این حال، آنها برای  تعادل سلول TReg خیلی مورد نیازنیستند و به نظر نمی رسد نیازی برای مقایسه هوموستاز سلولهای TReg و سلول هایT اجرایی وجود داشته باشد.

سلولهای دندریتیک تولروژن: زیر مجموعه و یا اصل ؟

 نقش سلولهای دندریتیک در تحمل به خود ممکن است در درجه اول با حالت عملکردی و یا از طریق میانجیگری یک زیر مجموعهDC مجزا 'تولروژن' تعیین گردد. اگرچه نشان داده شده سلولهای دندریتیک  دارای خواص تولروژن در سیستم های مصنوعی افزایش می یابند، شواهد ژنتیکی برای تولروژن بودن زیر مجموعه DC در حالت پایدار وجود ندارد.

سلولهای دندریتیکی که پرفورین بیان می کنند، استثنائا می توانند سلول های T هم ریشه را بکشند اگر چه هنوز هویت این سلولهای دندریتیک در داخل بدن هنوز ثابت نشده است.

یکی دیگر از استثنای جالب این است که سلولهای دندریتیک محیطی ممکن است AIRE را بیان کنند، بنابراین به طور غیر معمول طیف گسترده ای از آنتی ژن های خودی، از جمله آنتی ژن هایی  که به طور معمول به انواع سلول های دیگر محدود شده است را ارائه می دهند. این سلولهای دندریتیک ممکن است مربوط به سلول ها بسیار نادری که نشانه های رده DC (مانند بیان MHC کلاسII داشته باشند) اما یک فنوتیپ سطحی غیر متعارف، از جمله سطح بیان کم CD45 که نشانگر هماتوپوییتیک است را داشته باشند.

اگر چه نقش دقیق این سلولهای دندریتیک در تحمل محیطی هنوزتعیین نشده، به نظر می رسد خواص تولروژن cDC ها در درجه اول پوسیله حالت های عملکردی شان  میانجیگری شود(به عنوان مثال، در عدم فعال سازی).

جنبه های عمومی نقش سلولهای دندریتیک در خود ایمنی:

بازی اعداد. یک سوال مهم در مورد نقش سلولهای دندریتیک در خود ایمنی، این  است که آیا واقعا اندازه جمعیت DC به طور کلی کمکی به پیشرفت خود ایمنی می کند یا نه؟. در ابتدا گزارش شد که تخریب ساختاری cDC ها در موش Inbred(هم خون)منجر به گسترش نرمال سلول های طبیعی T، و باعث  استقرار سلول T محیطی(بدون فعال سازی بیش از حد) و سلول TReg طبیعی دربیشتر اندامهای لنفاوی می شود. با این حال،در موش های با نقص  DC نشان داده شده که پیشرفت سندرم میلوپرولیفراتیو وابسته به سن با افزایش غلظت FLT3L سرم همراه بوده است.

یک مطالعه متعاقب آن در موش های با پیشینه های مخلوط انجام گرفت و پیشنهاد می کرد که تخریب DC به صورت ساختاری  منجر به تظاهرات خود ایمنی می شود.با این حال، ماهیت و دوره کامل این بیماری به طور کامل شرح داده نشده و هیچ مدرکی هم برای واکنش به خود سلول T، در این مطالعه ارائه نگردیده است.به این ترتیب، مشاهده شد تظاهرات بیماری ظاهرا بجای اینکه ناشی از خود ایمنی باشد، ناشی از میلو پرولیفراسیون بود. در واقع، تخریب DC به صورت ساختاری در موش های با پس زمینه مستعد به خود ایمنی، اکثرا به جای تشدید این بیماری موجب بهبود ان شد.علاوه بر این، تخریب DC به صورت ساختاری در زیر مجموعه خاصی ازDC که شامل CD8 + CDCS و PDC ها می شود هیچ خودایمنی قابل تشخیصی ایجاد نمی کند.

بنابراین، به نظر می رسد سلولهای دندریتیک برای تحمل محیطی غیر ضروری اند اگر چه ممکن است به این روند کمک کنند. بعلاوه اینکه، فقدان انها نیز باعث خودایمنی آشکار نمی شود. این ممکن است انعکاسی از از زائد بودن عملکرد DC تولروژن و نقش اساسی سلولهای دندریتیک، در فعال شدن سلول T خود ایمن باشد.

همانطور که در بالا بحث شده است، افزایش تعداد DC (به عنوان مثال، پس از درمان سایتوکاین) با القای سلول TReg وگسترش تولروژن محیطی مرتبط است. و برعکس، پیشنهاد شده است که اختلال در آپوپتوز سلولهای دندریتیک، ممکن است تعداد DC را افزایش داده و سبب خودایمنی شود.

با این حال، در این مطالعات هنوز معلوم نیست که آیا در داخل بدن، مسدود شدن مسیر  آپوپتوزفقط به سلولهای دندریتیک محدود بوده یا خیر.در واقع، برخی از این مطالعات با استفاده از  CRE- deleterبوده است که طیف حذف گسترده ای دارد(BOX 1). در مجموع، ارتباط بین افزایش تعداد DC و خود ایمنی به طور قاطع نشان داده نشده است و ارتباط بالقوه آن قابل بحث است.

تنظیم خود ایمنی توسط DC-ذاتی. اگر چه به نظر نمی رسد که صرف دارا بودن یا از فقدان سلولهای دندریتیک آغاز کننده خود ایمنی باشد، تغییر در عملکرد DC ممکن است باعث القاء التهاب و یا تظاهرات خود ایمنی شود.

هدف قرار دادن ظهور ژن خاصی از DC (BOX 1)، دستکاری ژنتیکی مستقیم در عملکرد DC و تجزیه و تحلیل اثرات آن بر خود ایمنی را، تسهیل کرده است. چندین ژن شناسایی شده است که حذف انها در سلولهای دندریتیک (جدول 2) موجب تظاهرات خود به خودی خود ایمنی و یا التهاب میشود.

بسیاری از این ژن ها، تنظیم کننده منفی سیگنال های التهابی  اند. به عنوان مثال به ترتیب اهمیت، A20 (که به عنوان TNFAIP3نیز شناخته می شود)، و دومین  SH2حاوی پروتئین تیروزین فسفاتاز 1 (SHP1، که به عنوان PTPN6 نیز شناخته می شود. و یا مولکول هایی که بالادست یا پایین دست سیگنال های ضد التهابی قرار دارند(مانند اینتگرین αVβ8 و مبدل سیگنال و فعال کننده رونویسی 3 STAT3))، به طور کلی این ها تنظیم کننده منفی در فعال سازی سیستم ایمنی می باشند و حذف آنها در سلول های دیگر نیز، باعث التهاب و یا خود ایمنی میشود.

 بنابراین، فعال سازی نامناسب DC ظاهرا برای القاء طیف گسترده ای از تظاهرات خود ایمنی کافی است و به طور جدی توسط چندین مسیر و فاکتور مخالف هم ایجاد می شود. با این حال، تنظیم کننده های منفی خاص سلولی که مانع فعال شدن بیش از حد DC و ایجاد خود ایمنی می شوند، اکثرا ناشناخته باقی مانده اند.

با توجه به قابلیت های قدرتمند و مشخصات بیان ژن منحصر به فرد سلولهای دندریتیک، ما پیشنهاد می کنیم که چنین تنظیم کننده های خاص DC (که هنوز ناشناخته اند)ممکن است وجود داشته باشد و احتمالا نقش بسیار مهمی در حفظ تحمل و در پیشگیری از بیماریهای خودایمنی دارند.

نقش سلولهای دندریتیک در بیماری های خود ایمنی

همانطور که در بالا مورد بحث قرار گرفته، دخالت سلولهای دندریتیک در تحمل و خود ایمنی، پیچیده و دو طرفه می باشد  (شکل 1). در واقع، سلولهای دندریتیک ممکن است از طریق تولید و حفظ سلولهای TReg و نیز از طریق القای سلول T غیر پاسخ گو، باعث ترویج تحمل شود.

برعکس، ظرفیت عرضه قوی Ag در سلول های دندریک، ممکن است تمایز واکنش های خودایمنی سلول های T تقویت کند و یا موثر باشد،که این میتواند به دلیل سیگنال های فعال سازی نامناسب یا به به دلیل تنظیم منفی و تجزیه داخلی سلولی باشد.

در ذیل چند مورد از شواهد جدید این مکانیسم  ها وچندین بیماری خودایمنی که اطلاعتشان در دسترس بود را بررسی کردیم. در نظر داریم تاحدودی موارد خاصی از اتوایمنی قلبی که وابسته به تقلید مولکولی میباشند، مثلا بیماری های خاص بافتی در سیستم عصبی مرکزی و پوست هستند، را بررسی کنیم.

ما همچنین در مدل موش های چند ژنی خودبه خود دو تا از بیماری های اصلی را بررسی می کنیم:

o          دیابت تایپ 1 (TID)

o          لوپوس اریتروماتوز سیستماتیک (SLE)

DC ها در بیماری های خود ایمنی قلبی:

اغلب بعد از عفونت های ویروسی اتفاق می افتند(مثلا عفونت با آدنوویروس) و با تولید اتو آنتی بادی ضدپروتئین های قلبی که گفته می شود ممکن است این مولکول های مشتق شده از پاتوژن، از شکل آنتی ژنهای قلبی تفلید کنند، همراه است. این شباهت مولکولی در بیماری rheumutic pancareditis در عفونت های استرپ گروه A ( استرپ پیوژنز) در بافت اتصالی پری واسکولار و در میوکارد یک پاسخ ایمنی را علیه میزبان شروع می کند.

 DCهای انتقالی فعال شده که توسط آنتی ژن های کاردیاک فعال شده اند، می تواند علت نفوذ TCD4+ به بافت قلبی وگسترشEAM باشند و این نشان می دهد که سلول دندریک برای ایجاد بیماری کافی است.

فعالیت دندریک سل ها با سایتوکانیهای التهابی، اینترلوکین 1وGM-CSF میتواند در فعال کردن Tسل های خودی علیه خود و همچنین در القا  EAM حیاتی باشد. مطالعه دیگری با این پیشنهاد که بیان   TLR7 در دندریک سل ها در روند این بیماری نقش دارد، مشارکت گیرنده TLR7 را با شدت EAM توضیح داد. در یک مدل وابسته به التهاب پریکارد (که از تزریق DC های وابسته به Ag ناشی شده بود) مشخص شد که پروتوگلیکان و بیگلیکان قلبی برای تحریک پواسطه پاتوژن جایگزین میشوند و در القا فعالیتDC ها در زمینه تخریب سلول های قلبی نقش دارند.

پس در مدل های القایی در بیماری خود ایمنی  میوکاردیت برای گسترش بیماری، یکپارچگی سایتوکاین ها و محرک های التهابی درون زا و یا مشتق از پاتوژن برای  DCها مهم هستند. اگرچه هنوز تعیین قطعیت لازم برای گسترش بیماری های خودایمنی سلول های قلبی ویا التهاب کاردیاک باقی مانده است.

نقش DCها دراتوایمنی عصبی:

ام اس ومدل های حیوانی وابسته اش همچون آنسفالیت خودایمنی تجربی (EAE)،ان دسته از Tcellهایی که اختصاصیت برای Agمیلین دارند، سلول های موثر و مهم اند که التهاب را ایجاد کرده و آسیب بافتی را به همراه دارند.

بطور ویژه برای گسترش EAE ،Tسل های نادر علیه خود،باید Ag های خودی را درسلول های APC حداقل  دوبار شناسایی کنند. در طی فاز اولیه جمعیت T سل ها افزایش می یابند وبه سمت TH1وTH17 می روند، در فعل وانفعالات بعدی که اتفاق می افتد در مجاورت و یا بین سلول های مغزی یک سیگنال برانگیختگی را ایجاد می کنند. و این موضوع بود که نشان دادDC ها در مراحل اولیه و سلول های  Tدر آنسفالیت دارای نقش می باشند.

 Tcellدر EAE ناشی ازآنتی ژن پپتیدی همراه میلین به خوبی بیماری آنسفالیت ویروسی در Theiler,s Murin می باشد. بیشتر اوقات در بیان مجدد در مولکول های MHC II  ترانسژنیک، بطور کلی در موش های با نقص در  MHC II برای تحریک پپتیدی که باعث  EAEمی شود، کافی بود.

بطورقابل توجه در این مدل تحویل زیر پوستی Ag پروتئنی در سلول T آغازگر، تاثیر گذار می باشد و اینکه گفته می شود که دربعضی موقعیت ها DC ها همچونAPC  ها غیرضروری می باشند.

بنابراین مدل های این DC  نشان داد که DC ها هستند برای آغاز Tسل های آنسفالیت کاملا غیر ضروری هستند، اما انواع دیگرAPC ها ممکن است بجای DC ها جایگزین شوندو در ایجاد کردن مدل های ام اس نقش داشته باشند.

DC های مخصوص هدف نزدیک می شوند تا چندین مولکول که تنظیم کننده ظرفیت پلاریزه کردن DC ها برای شروع سلول هایTH را شناسایی کنند و در عوض DC های مخصوص توانا که پروتئین کیناز P38α بصورت میتوژنی فعال شده اند باعث آغاز و حفظ پاسخ TH17 و جلوگیری از بیماری هم در فعال شدن و هم القا مدل های EAE می شود.

پس DC ها یک نقش تثبیت سایتوکانین ها میلینی که برای پلاریزه شدن سلول های T نیاز می باشد. بنابراین نقص اینتگرین VB8αدر DC مخصوص که هست مورد نیاز برای فعالیت های جاری TgFB نهفته ،کاهش می دهد توانایی DC  ها را تا حمایت کند از پاسخ های TH17 وارائه دهد به موش های مقاوم تا پپتید باعث EAE شود (اما نه در انتقال انفعالی) برعکس DC   ذاتی TGFBسیگنالی می دهند تا ظرفیت DC ها را برای آغاز فعالیت سلول های T وانسداد ویژه اش کاهش دهند.

بطور مشابه اشغال رسپتور بیان شده سطحی سلول  Tو ظرفیت  TIM1روی DC ها افزایش می یابد تا سلول T  موثر تمایزش برخلاف Treg باشد.

لیگاند تحریکی با Ab ضد TIM1 باعث تشدید EAE  میشود و در این مدل پیشنهاد می شود که DC بیش از حد فعال، ممکن است قویا در تولرانس شرکت کند.

اینترفرون B به عنوان یک درمان موثر برای ام اس.بخاطر تحریک کنندگی عملکرد DC برای نوعI اینترفرون دراین بیماری استفاده می شود. نقص ژنتیکی اینترفرون نوع یک میتواند با تمایز یا حفظ TH17 باعث تشدید EAE شود.

توقف پاسخ های  TH17به اینترفرون نوع یک و به بیان رسپتورIFNα/B (IFNAR) با DC ها امانه با ماکروفاژها یا میکروگلیا نیاز دارد و این دلالت براین دارد که رسپتور IFNAR DC ذاتی، در کنترل تمایز TH سیگنال رسانی می نماید. بعلاوه ممکن است القای IFNB بطور مستقیم از عملکردDC ها همچون مهاجرتشان وکاهش آغاز فعالیت T سل جلوگیری کند، بنابراینDC  ها ممکن است در درمان بیماری ام اس استفاده شود.T  سل های موثرآنسفالیت باید در مغز نفوذ کند تا باعث التهابات خود ایمنی شود.

اگرچه ،مغز یک جایگاه ویژه ایمنی است که با مکانیسم های متعدد، از جمله سدخونی مغزی حفظ می شود. قابل توجه اینست کهcDC ها در همه جایگاه های سلول ایمنی که وارد شودبه مغز واستقرار در مکان پری واسکولار سد خونی مغزی حاضر هستند. و در ساختار های سدی فیزیکی اجتما ع  می یابند. بنابراین DC ها ممکن است به عنوان دروازبانی (نگهبان) عمل کنند که کنترل کننده ورود سلول T به مغز در حضور Ag خودی در حضور سلول های T موثر باشد. و همچنین باعث فعالیت Treg شوند که این خود باعث کاهش التهابات میشود و یا اینکه مزیت ایمنی را حفظ کنند. در این جا در فرم برگشتی EAE،Cdc  ها ی +CD11b در مغز گفته می شود که رها می شوندو تمایزTH17 را حفظ می کنند.

حقیقتا، عمل متقابل وسیعی بین DC ها وسلول های T مورد استفاده قرار داده شد در التهاب سیستم عصبی مرکزی (CNS) و وجود دارد و وابستگی جزئی به بیان رسپتور CCR4 کموکاینی در DC  ها دارند.

در سلول های TH17و  TH1در EAE ، GM-CSF برای عملکرد موثر ضروری است. هر دو سلول TH17وTH1 در EAEترشح GM-CSF را دارند و برای عملکرد موثر این سلول ها ضروری است.GM -CSF تولید اینترلوکین 23بوسیله APC ها را فعال میکند، شاید شامل همین DC  ها هستند. متقابلا هم DC های القایی و هم بنیادی در ایجاد وب رانگیختگی EAE موثر می باشندکه پیشنهاد می شود که DC  ها ممکن است در مجموع التهابات را در مغز بهبود ببخشند. بنابراین  DCمخصوصی، بیان آنتی ژن خود میلین را در برابر گسترش EAE حفظ می کند و این موضوع با القای Treg از طریق بیان مهار لیگاند PD1 روی DC ها همراه بود. بطور مشابه،تخلیه و نبود pDCs شدت حاد شدن و برگشت EAE و همچنین تولید سایتوکاینهای التهابی را با سلولهای T،افزایش داد. اگر چه کمبود بیان MHC کلاس دو مخصوصا روی pDCs در تشدید EAE نشان داده شده بود، ظاهرا با کاهش القای سلولهای Tregکه خاص برای آنتی ژنهای میلین بودند بعد از ایمن سازی  بطور مشابه ترکیبات از بین برنده pDCs، شدت بیماریEAE را افزایش می دهد. وگفته می شود pDC در همه ی مراحل EAE  عملکرد تنظیمی دارند. در مجموعو اطلاعات بدست آمده از EAE  بیان می کندکه DC ها در این بیماری مهم اند،گر چه برای سلولهای T آغاز گر و سلولهای Teffector که التهابات مغزی را. تقویت می کنند بطور قوی مورد نیاز نیستند. و برعکس، شواهد ژنتیکی قویا پیشنهاد میدهند که DC ها تحریک Tcell های التهابی و پیشبرد تمایز Treg در مراحل بعدی بیماری را کاهش می دهند.

یک چالش اصلی کنونی بیماری ام اس در انسان ،آنتی ژنهای خودی که درگیر هستند و جایگاههای سلولهای Tآغاز گر می باشد که هنوز غیر قابل حل باقی مانده است. مدارکی برای فعالیت پیش التهابی DC ها در ام اس گزارش شده اند .اما اینکه همچنین  Dcها فعالیت تولروژنیک دارند و باقی می مانند هم وجود دارد.

 DC ها در پسوریازیس:

پسوریازیس یک بیماری التهابی پوست می باشد و ممکن است در ابتدا منشا خودایمن نداشته باشد، اگرچه به نظر می رسد که یک فرم و شکل خود ایمنی داشته باشد.کراتینوسیت در پلاکهای پسوریاتیک به عنوان قربانی و مجرمان دیده می شوند و منجر به فراخوانی سلولهای ایمنی بوسیله افزایش بیان پپتیدهای ضد میکروبی و ترشح کموکاینها و فاکتورهای رشد میشوند. سلولهایTeffector ، اینترلوکین 17و22 تولید می کنند و یک نقش اصلی را در التهاب پسوریازیس دارند. یک مدل نو ظهور از التهاب شبه پسوریازیس با رنگ آمیزی با لیگاند TLR7 ناشی از ایمی کیمود ایجاد می شود، اگرچه TLR7  مستقل هم در تشکیل پلاک شرکت می کند. اخیرا نشان داده شده که تخلیه DC از  DTR موش را در مقابل گسترش بیماری در این مدل حفاظت می کند. در این مطالعه گفته می شود که تولید اینتر لوکین 36 از سلولهای پوست باعث می شود که DC ها، اینتر لوکین 23 تولید کنند و باعث تمایز به سمت  Th17 می شوند و این نشان می دهد که DC  ها برای این بیماری لازم هستند. همچنین قابل توجه است که پلی مورفیسم در ژنTNIP1 با پسوریازیس ارتباط دارد. این مشاهدات بیان می کند که فعالیت نابجای CDC ها، میتواند برای سیگنالهای ایمنی ذاتی در ایجاد پسوریازیس کافی باشد. در تحقیق مجدد و بیشتر ،عملکرد CDCها در دیگر مدلهای بیماری نیز تایید شده است. اینترفرون نوع یک در بیمارانی که دارو و درمان انتخابی شده اند مثل ام اس، باعث بروز پسوریازیس می شود، بنابراین منطقی آن بود که گفته شود تولید اینترفرون نوع یک توسط pDCs نقش مهمی در شروع پسوریازیس دارد. در واقع پیدایش پلاکهای پسوریازیس، نقش برجستهpDCs ها وفاکتور های کموتاکتیک را در جذب کردن pDCs  به پوست از طریق CMKLR1 ، را نشان می دهد. علاوه بر این نشان داده شده است که pDCs در مکانهای آسیب پوستی، در یک روش وابسته به TLR  ، اینترفرون نوع یک ترشح می کند، و در موش سالم باعث بهبود زخم میشوند و همچنین در باعث التهاب در موش خودایمن شده مستعد با زمینه بیماری می شوند.

با استفاده از تجزیه و تحلیل بیوشیمی پلاک های پسوریازیس، یعنی Gilliet و colleagues82 نشان داده شد که سلولهای کراتینوسیت فعال تولید پپتید ضد میکروبی LL37می کند که می تواند به DNA خارج سلولی و RNA هایی که از پوست در طول گردش سلول های طبیعی و یا در آسیب تولید میشوند، متصل شود. در نتیجه نانو ذرات LL37-نوکلئیک اسید از تخریب هسته محافظت می شود، و آنها می توانند باعث القاء تولید IFN-1 توسط سلول های pDCs و cDCs فعال شوند. بطور غیر قابل انتظاری، ریشه کنی  یا حذفpDC در شدت تشکیل پلاک در پسوریازیس القا شده توسط ایمی کیمود در موش تاثیری نمی گذارد. بنابراین، به نظر می رسد محورpDC- IFN-1، نقش برجسته ای در شروع التهاب و در گذار به یک بیماری مزمن داشته باشد، اما ممکن است در تشکیل ضایعه پسوریازیس واقعی برچیده شود.در مقابل، ممکن است سلولهای cDC برای تولید IL-23، ک که محرک تمایز موثر سلول های T و تشکیل پلاک میباشد،ضروری باشد.

مدل مبتنی بر پسوریازیس ناشی از Imiquimod درک مفیدی را از دوره این بیماری فراهم می کند، اما درک بهتر از نقش سلولهایpDCs و cDCs در پسوریازیس، با مطالعه روی این سلول ها در "مدل ژنتیکی خود به خودی"، از این بیماری به دست خواهد آمد.

DCs in T1D:

سلول های جزایر - β پانکراس منبع اتوانتی ژن ها هستند که محرک بیماری  T1D می باشند،اما آنها قادر به پاسخ مستقیم نوع اول  به سلول + T CD4 و یا T CD8+   دیابتی نیستند ، و این پیشنهاد می کند که ممکن است APC ها در ارائه متقاطع درگیر شوند. آنتی ژن های خودی ممکن است پس از مرگ سلول های جزیره - β، آزاد شود و این امر از نظر فیزیولوژیک در بازسازی پانکراس، در موش غیر چاق دیابتی (NOD) که 2 هفته سن داشته باشند، رخ می دهد این آنتی ژن های مشتق از سلول های جزایر -β می توانند توسط سلولهای دندریتیک به دام افتند و به سلول های T اتوری اکتیو پس از انکه سلولهای دندریتیک به غدد لنفاوی لوزالمعده مهاجرت نمودند، ارایه شود و در نتیجه توسعه T1D شروع شود. در واقع نشان داده شده بود که با تخلیه DC القایی میتوان مانع توسعه T1D در موش های NOD شد و با انتقال انتخابی CD11b + DC دوباره این گسترش T1D برقرار می شود.

با این حال در این مطالعات ، مدل CD11c-DTR از فرسایش DC مورد استفاده قرار گرفته که به طور کامل اختصاصی DCنیست و نشان داده شده است به طور بالقوه سبب تخریب انواع دیگر سلول ها مربوطه نیز می شود. با وجود این اخطار، این داده ها نشان می دهد که مرگ سلول های جزایر - β ممکن است پاسخ سلول های T دیابتی را، از طریق سلولهای دندریتیک شروع کند.

سلولهای دندریتیک هستند از لحاظ ساختاری مسئول برداشت و ارائه دادن آنتی ژن سلول های مشتق از جزیره-β، به سلول های Tدر گره های لنفاوی لوزالمعده هستند، اما اینکه چرا آنها در پاسخ به آنتی ژن های خودی، باعث فعال سازی پاسخ های ایمنی می شوند و نه القاء تحمل، هنوز به درستی مشخص نیست.

پیشنهاد شده که سلول های جزایر-β پانکراس در حال مرگ، DNA متصل به پروتئین تحرک بالا پروتئین گروه (HMGB1) B1آزاد می کنند، که این یک علامت خطر شناخته شده است و می تواند DC ها از طریق TLR2 و TLR4 را فعال کند. محاصرهHMGB1 با Ab بروز و شروع T1D در موش NOD کاهش داد، و با کاهش بیان مولکول های کمک تحریکی درسلولهای دندریتیک CD11b + این همراه بود.

این نتایج مطابق با نقش حفاظتی کمبود TLR2 در پاتوژنز T1D در موش NOD می باشد. علاوه بر این، نشان داده شده سیگنال های التهابی مانند نکروز تومور فاکتور (TNF) و IL-21 باعث بلوغ سلول های جزایر –β در ارتباط  با سلولهای دندریتیک شده و باعث مهاجرت آنها به گره های لنفاوی پانکراس می شوند.

بیان IFNα در سلول های جزایر-β پانکراس در بیماران مبتلا به T1D و در مدلهای آزمایشگاهی T1D شناسایی شده است، و القای پاسخ  IFN-1 توسعه T1D را تسریع می نماید. در این مدل نشان داده شده که pDCs به جزایر لوزالمعده و پانکراس و غدد لنفاوی در موش NOD نفوذ میکنند، علاوه بر این، محاصره با آنتی بادی بواسطه سیگنالینگ IFN-1 سبب کاهش پیشرفت T1D می شود.

با توجه به مدل پیشنهادی، سلول های جزایر-β در حال مرگ، DNA که به شکل کمپلکسی از آنتی بادی اختصاصی  DNA و  cathelin متصل به پپتید ضد میکروبی (CAMP)، که توسط سلول های B1 و نوتروفیل ها تولید می شوند، را آزاد می کند.کمپلکس های ایمنی ایجاد شده باعث فعال شدن تولید  IFN-1 توسط سلولهای pDCs در یک روش وابسته به TLR9 می شود که احتمالا منجر به ترویج فعال سازی cDC و اماده شدن سلول T می شود.

نشان داده شده است در بیماران مبتلا به T1D، سلولهای pDCs در ارائه آنتی ژن سلول های مشتق از جزایر-β ، که با به دام افتادن در کمپلکس ایمنی بدست می آیند، موثرتر از cDCs می باشند، در نتیجه به طور مستقیم باعث فعال شدن سلول T دیابتی می شوند. بنابراین، به نظر می رسد تولید نابجای IFN-1 بواسطه pDC ، مکانیسم رایجی است که این امر منجر به پاتوژنز در چندین بیماری خودایمنی، از جمله T1D می شود(شکل 2).

در راستای کارکردهای تولروژنیک قلمداد شده سلولهای دندریتیک، که در بالا بحث شد، پیشنهاد شده این سلول ها از موش NODاز در برابر پیشرفت T1D محافظت کننده می باشند. کنترل  FLT3L یا G-CSF در موش های NOD، از پیشرفت T1D محافظت می کرد و این موضوع با گسترش جمعیت DC و یک نسل پیشرفته از سلول های TReg، همراه بود.

با این حال، این درمان ها ممکن است عملکرد جمعیت DC گسترش یافته را تعدیل کند، یا اینکه ممکن است انواع  مختلفی از سلول های غیر DC را تحت تاثیر قرار دهد (همانطور که در بالا مورد بحث قرار گرفته است). تخلیه DC ها با استفاده از سیستمCD11c-DTR در موش های NOD TCR-ترانس ژن که به پروسه  insulitis منجر میشود، نشان داده که T1D را تشدید میکند، و پیشنهاد شده این موضوع، به علت از دست دادن pDCs می باشد.هویت سلولی و مولکولی این زیر مجموعه ی  DCو نیز نقش آن در توسعه T1D در موش NOD، هنوز به درستی انتشار نیافته است.

پاتوژنز T1D از طریق توانایی شان در برداشتن و ارائه آنتی ژن سلول-β به سلول های T پاتوژن در گره های لنفاوی لوزالمعده می باشد.

این فرایند ممکن است در اوایل زندگی اتفاق بیفتند - که این در جریان بازسازی بافت پانکراس است - و ممکن است مثلا توسط فاکتورهای استعداد ژنتیکی، مانند اختلال در کلیرانس سلول های مرده رخ دهد. اگرچه ممکن است در صورت عدم وجود چنین استعدادی، DC ها، تحمل ایمونولوژیک در برابر آنتی ژن سلول-β القاء کنند، و یا ممکن است پاسخ سلول T اتوری اکتیو را سرکوب کنند. اما هنوز این نوع عملکرد DC در تعریف سیستم های ژنتیکی، ثابت نشده باقی مانده است.

سلولهای دندریتیک در SLE:

SLE بر خلاف T1D و یا مولتیپل اسکلروزیس، که تصور می شود عمدتا T با واسطه سلول می باشند، اغلب به عنوان یک بیماری های خود ایمنی مشتق از آنتی بادی، در نظر گرفته شود. با این حال، SLE رابطه ای قوی با ژن MHC را نشان می دهد، و پیشنهاد می کند که پاسخ سلول T برای توسعه این بیماری ضروری است. در واقع، حتی یک بیماری مانند SLE، که از بیان بالای TLR7در موش مشتق می شود احتمالا مستلزم یک محرک آغازگر ذاتی است و کاملا به هاپلوتیپ MHC وابسته است. این شواهد پیشنهاد می کند که DC ها احتمالا در ارائه کروماتین و پروتئینهای وابسته به RNA، به سلول های T واکنشگر خود نقش دارند.با این وجود، نقش DC ها در SLE به طور مشخص، فقط در یک مدل واحد از SLE مطالعه قرار گرفت، یعنی در همان مدلی از SLE، که توسط جهش در گیرنده مرگ CD95 بوجود می اید(که به عنوان شناخته شده  FASمی باشد). فهمیده شده است که از دست دادن CD95 درDC ها، برای القاء تظاهرات بیماری در موش C57BL / 6 ،کافی است. اگر چه اختصاصیت حذف CD95 هنوز باید مورد تایید قرار گیرد. علاوه بر این، حذف ساختاری DC ها در "SLE-prone MRL– FasLpr mice" ، موجب کاهش در گسترش جمعیت سلولیT، تمایز پلاسما بلاست و اسیب به بافت هدف می شود ، و این ها همه در بهبود بیماری موثر است.

در صورت عدم وجود DC ها در این مدل، اماده شدن سلول T ، باعث تاثیر قابل ملاحظه ای نمی شود، به نظر می رسد این امر شاید به دلیل نقش پرولیفراسین لنفوییدی در این مدل، به عنوان یک رخداد آغازگر کلیدی باشد. در مقابل، حذف اختصاصی DC ، از چند تنظیم کننده منفی برای القاء یک بیماری مانند SLE ،در in vivo کافی است (جدول 2).

تظاهرات SLE که توسط تخریب BLIMP1 خاص DC ایجاد می شود ( BLIMP1: از پروتئین-1 القا کننده بلوغ لنفوسیت B ) و یک رپرسور رونویسی است که تمایز سلول های B و T را (که مورد توجه خاص می باشد) کنترل می نماید.

پلی مورفیسم در ژن PRDM1 با SLE در انسان ها مرتبط شده است، و نشان داده شده که یک تنظیم کننده بسیار مرتبط با این بیماری است. نشان داده شده است سلولهای دندریتیک دارای نقص در BLIMP1 ، تمایز سلولهای T کمک فولیکولی را  از طریق افزایش تولید IL-6 القا می نماید، در نتیجه واکنش مرکز زایا و اتوری اکتیو هومورال افزایش می یابد. هر دو نقص تک آللی و دو آللی PRDM1 ،در سلولهای دندریتیک سبب  القا این فنوتیپ می شود، و این موضوع، حساسیت سلولهای دندریتیک به دوز ژن

PRDM1 را برجسته میکند. به طور چشمگیری، این بیماری  در عمدتا درحیوانات ماده رخ داده است، که گرایش قوی جنس ماده نسبت به ابتلا به SLE را نشان میدهد.

این مطالعه نشان می دهد که فعال شدن نابجای سلولهای دندریتیک ممکن است به مشتق شدن تمام طیف اتوری اکتیویته ایمنی سلولی و هومورال در SLE کافی باشد، و ممکن است به ارتباط گرایش یک جنس خاص با این بیماری کمک کند.

بحث و نتیجه گیری:

اگرچه بدیهی است که شواهد تجربی بررسی شده در بالا نا کامل است، اما می توانند جزء برخی از نتیجه گیری های مقدماتی باشند. دربیماری هایی که مورد بررسی قرار گرفت، نقش حمایتی قابل توجهی برای بیماری زایی سلول های دندریتیک، که محرک فعال سازی و تمایز موثر جمعیت های مربوط به سلول T هستند، وجود دارد(شکل 1). علاوه بر این، برخی از ساز و کارهای مبتنی برDC، مانند آنهایی که مربوط به IFN نوع یک تولید شده توسط pDC هستند، ممکن است نشان دهنده مکانیسم های مشترکی باشد که منجر به پاتوژنز در بیماری های خود ایمنی می شود، مثلا به طور مشخص در پسوریازیس، SLE و T1D(شکل 2).

برعکس، شواهد دال بر نقش تولروژنیسیته سلولهای دندریتیک در بسیاری از بیماری های دیگر کمتر موجود است، مثلا در EAE، که یک مدل القایی است و در آن سلول های T در بافت های پیرامونی هستند، اما عملکرد شان  در یک بافت خاص، منحصر به فرد است. بنابراین نقش سلولهای دندریتیک در جلوگیری از بیماریهای خود ایمنی ممکن است، به مراحل اولیه بیماری های خود به خودی محدود شود، یعنی زمانی که نمی توان آینده سیر بیماری را نشان داد.

یکی از چالش های بزرگ در این زمینه، گسترش مطالعات در مدل های القایی، مانند EAM، EAE و پسوریازیس القا شده توسط داروی ایمی کیمود، در مدل های تک ژنی خود به خودی و یا مدل های چند ژنی میباشد(BOX 2). و چالش حتی بزرگتر از ان تفسیر کردن این یافته ها در بیماری های بی نهایت پیچیده تر انسانی است. اگر چه به نظر نمی رسد امکان درمان بر پایه DC برای بیماری های خود ایمنی نزدیک باشد، اما با درک بهتر از عملکردهای DC در فرایند خود ایمنی به آن نزدیک خواهیم شد.

پایان.